Una investigación de Cleveland Clinic identifica al Sildenafil como un fármaco candidato para combatir el Alzheimer

 Los hallazgos publicados en Nature Aging muestran una reducción del 69% en la probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Un nuevo estudio dirigido por Cleveland Clinic ha identificado al Sildenafil, una terapia aprobada por la FDA para la disfunción eréctil (Viagra) y la hipertensión pulmonar (Revatio), como un fármaco candidato prometedor para ayudar a prevenir y tratar el Alzheimer.

Según los hallazgos publicados en Nature Aging, el equipo de investigación, dirigido por Feixiong Cheng, Ph.D., del Instituto de Medicina Genómica de Cleveland Clinic, utilizó metodología computacional para detectar y validar medicamentos aprobados por la FDA como posibles terapias para el Alzheimer. A través de un análisis a gran escala de una base de datos de más de 7 millones de pacientes, determinaron que el sildenafil está asociado con una reducción del 69% en la incidencia del Alzheimer, lo que indica la necesidad de realizar pruebas de seguimiento en ensayos clínicos de la eficacia del fármaco en pacientes que padecen de esta enfermedad.

Sin el desarrollo de nuevos tratamientos eficaces, se prevé que el Alzheimer impacte a 13,8 millones de estadounidenses en 2050, resaltando la necesidad de un rápido desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento. La reutilización de fármacos, que es el uso de un fármaco existente para nuevos fines terapéuticos, ofrece una alternativa práctica al costoso y lento proceso de descubrimiento de fármacos tradicional.

"Este artículo es un ejemplo de un área de investigación en crecimiento en medicina de precisión donde la big data es clave para conectar los puntos entre los medicamentos existentes y una enfermedad compleja como el Alzheimer", dijo el Dr. Jean Yuan, Ph.D., director de programa de Translational Bioinformática y desarrollo de fármacos en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA, por su siglas en inglés), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), que financió esta investigación. "Este es uno de los muchos esfuerzos que estamos apoyando para encontrar medicamentos existentes o compuestos seguros disponibles para otras afecciones que serían buenos candidatos para los ensayos clínicos del Alzheimer".

El equipo del Dr. Cheng ha descubierto que comprender los subtipos (endofenotipos) de enfermedades neurodegenerativas como la del Alzheimer puede ayudar a revelar los mecanismos subyacentes comunes y conducir al descubrimiento de objetivos accionables para la reutilización de fármacos.

La acumulación de proteínas beta amiloide y tau en el cerebro conduce a placas amiloides y ovillos neurofibrilares tau, dos características de los cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer. La cantidad y la ubicación de estas proteínas en el cerebro pueden ayudar a definir los endofenotipos. Sin embargo, actualmente no existen tratamientos para el Alzheimer de molécula pequeña anti-amiloide o anti-tau aprobados por la FDA, y en la última década han fracasado muchos ensayos clínicos para estos tratamientos.

"Estudios recientes muestran que la interacción entre el amiloide y la tau contribuye en mayor medida al Alzheimer que cualquiera de ellos por sí solo", comentó el Dr. Cheng. "Por esto, planteamos la hipótesis de que los fármacos que se dirigen a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito".

Usando una gran red de mapeo de genes, los investigadores integraron datos genéticos y otros datos biológicos para determinar cuál de los más de 1,600 medicamentos aprobados por la FDA podría ser un tratamiento eficaz para el Alzheimer.

Señalaron que los medicamentos que se dirigen tanto al amiloide como a la tau tienen puntuaciones más altas en comparación con los medicamentos que se dirigen solo a uno u otro. “El sildenafil, que se ha demostrado que mejora significativamente la cognición y la memoria en modelos preclínicos, se presentó como el mejor fármaco candidato”, dijo el Dr. Cheng.

El equipo de investigación utilizó una gran base de datos de más de 7 millones de personas en los EE. UU. Para examinar la relación entre el sildenafil y los resultados de la enfermedad de Alzheimer comparando a los usuarios de sildenafil con los no usuarios.

El análisis incluyó para comparar a pacientes que usaban fármacos que estaban en un ensayo clínico activo de Alzheimer (losartán o metformina) o que aún no se habían informado como relevantes para la enfermedad (diltiazem o glimepirida).

Descubrieron que los usuarios de sildenafil tenían un 69% menos de probabilidades de desarrollar Alzheimer a los que no usaban sildenafil después de 6 años de seguimiento. Específicamente, el sildenafilo tuvo un 55% menos de riesgo de padecer la enfermedad en comparación con losartán, 63% en comparación con metformina, 65% en comparación con diltiazem y 64% en comparación con glimepirida.

“Notablemente, encontramos que el uso de sildenafil redujo la probabilidad de Alzheimer en personas con enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y diabetes tipo 2, todas las cuales son comorbilidades asociadas significativamente con el riesgo de la enfermedad, así como en aquellos que no la padecen”, agregó el Dr. Cheng.

Para explorar más a fondo el efecto del sildenafil en el Alzheimer, los investigadores desarrollaron un modelo de células cerebrales derivadas de pacientes con Alzheimer utilizando células madre. En el modelo, encontraron que el sildenafil aumentó el crecimiento de las células cerebrales y disminuyó la hiperfosforilación de las proteínas tau (un sello que conduce a los ovillos neurofibrilares), lo que ofrece información biológica sobre cómo el sildenafil puede influir en los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad.

"Debido a que nuestros hallazgos solo establecen una asociación entre el uso de sildenafil y la reducción de la incidencia del Alzheimer, ahora estamos planeando un ensayo mecánico y un ensayo clínico aleatorizado de fase 2 para probar la causalidad y confirmar los beneficios clínicos del sildenafil para los pacientes con Alzheimer", dijo el Dr. Cheng. "También prevemos que nuestro enfoque se aplique a otras enfermedades neurodegenerativas, incluido el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, para acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos para su tratamiento".

Jiansong Fang, Ph.D., antiguo investigador académico en el laboratorio del Dr. Cheng; Pengyue Zhang, Ph.D., profesor asistente de investigación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana; Yadi Zhou, Ph.D., científico de datos en el laboratorio del Dr. Cheng; y Chien-Wei Chiang, Ph.D., científico investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio, son los primeros coautores.

El Dr. Cheng presentó los hallazgos iniciales en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer de 2021. El estudio fue apoyado por NIA, las subvenciones de los NIH R01AG066707 y R01AG066707-01S1, y el Centro de Terapéutica Traslacional del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Cleveland.

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